نقش ليگاندهاي PPARγ درايجاد وابستگي به مورفين در مدل (Mice) In- vivo و مدل In-vitro (U87 cell line)

نويسنده: شيوا جوادي
استاد راهنما: احمد رضا دهپور، شهرام اجتماعي مهر
استاد مشاور: عليرضا ماني
تاريخ دفاع: 1391/07/01
مدرك: دكتري تخصصي فارماكولوژي
دانشگاه: علوم پزشكي وخدمات بهداشتي درماني تهران، پزشكي،
چكيده: Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARγ) به ميزان زيادي در سيستم اعصاب مركزي اكسپرس مي‌گردد. رونويسي ژنهاي بسياري در سيستم اعصاب مركزي تحت تاثير فعال سازي رسپتورهاي PPARγتغيير مي‌يابد. بدنبال تغييراتي كه در اكسپرشن نيتريك اكسايد سنتاز (NOS) و به دنبال تحريك PPARγ ايجاد مي‌گردد مسير نيتريك اكسايد (NO) سيكليك گوانوزين مونوفسفات (cGMP) فعال مي‌گردد.نقش ارزشمند مسير NO/cGMPدر ايجاد وابستگي به مورفين به خوبي مشخص شده است، لذا هدف از اين مطالعه بررسي نقش PPARγ در وابستگي به مورفين با استفاده از مدل حيواني و سلولهاي گليوبلاستوماي انساني (U87) مي‌باشد.
در اين مطالعه مشخص گرديد كه پيوگليتازون سندرم قطع را در موشهاي وابسته به مورفين تشديد مي‌نمايد. درحاليكه مهاركننده اختصاصي PPARγ و نيتريك اكسايد سنتاز عصبي (nNOS) با گوانيليل سيكلاز (GC) اثرات پيوگليتازون بر سندرم قطع را معكوس مي‌نمايند، سيلدنافيل كه يك مهار كننده اختصاصي 5-فسفودي استراز(5-PDE) مي‌باشد سبب تقويت اثرات پيوگليتازون بر سندرم قطع مورفين مي‌گردد. ما همچنين نشان داديم كه سطح نيتريت به صورت معني داري در هيپوكامپ موشهاي وابسته به مورفين كه تحت درمان با پيوگليتازون مي‌باشند افزايش مي‌يابد. در سلولهايU87 وابسته به مورفين، سطح cAMP بدنبال مصرف مزمن پيوگليتازون تغييري نمي‌يابد، اما اين درمان سبب افزايش معني دار cGMP مي‌گردد. پيوگليتازون بر اكسپرشن nNOS در هيپوكامپ ويا سلولهاي U87وابسته به مورفين اثري ندارد.
نتايج حاصل از بررسي‌هاي ما دلالت بر اين مهم دارد كه پيوگليتازون قابليت افزايش وابستگي به مورفين وتشديد علايم سندرم قطع مورفين را دارد. مسير احتمالي درگير در اين اثر NO/GC/cGMP مي‌باشد.
كلمات كليدي: PPARγ، وابستگي به مورفين، سندرم قطع، نيتريك اكسايد، هيپوكامپ، موش سوري، سلولهاي U87