تعيين موتاسيونهاي BCR/ABL در بيماران لوسمي ميلوئيدي مزمن (Chronic Myelogenous Leukemia) تحت درمان با Imatinib Mesylate

نويسنده: بهرام چهاردولي
استاد راهنما: فرهاد ذاكر، سيد اسدالله موسوي
استاد مشاور: محمد رضا استادعلي، فاطمه نادعلي
تاريخ دفاع: 1391/12/01
مدرك: دكتري تخصصي خون شناسي آزمايشگاهي و بانك خون
دانشگاه: علوم پزشكي وخدمات بهداشتي درماني تهران، پيراپزشكي،
چكيده: پيدايش موتاسيون دردومن كينازي BCR-ABL مهمترين عامل مقاومت به Imatinib در بيماران لوكمي ميلوئيدي مزمن (CML) است كه در همه فازهاي بيماري مي‌تواند ايجاد شود. جهت تعيين وشناسايي موتاسيونها، 166 بيمار CML با استفاده از روش Nested PCR و به دنبال آن تعيين توالي مستقيم (Direct Sequencing) مورد بررسي وآناليز قرار گرفتند. اين بيماران به 3 گروه شامل، بيماران مقاوم يا داراي پاسخهاي Suboptimal به Imatinib (n=110)، بيماران داراي پاسخ مطلوب به Imatinib (26=n) و بيماران قبل از شروع درمان با Imatinib (30=n) تقسيم بندي شدند. در گروه1 ، %29 از بيماران (32.110) داراي موتاسيون بودند، اما در بيماران گروه 2 و 3 موتاسيوني بدست نيامد. در كل 34 موتاسيون در 16 جايگاه اسيد آمينه بدست آمد. فراوان ترين موتاسيون G250E (5 مورد) بود و سپس موتاسيونهاي T315I(4 مورد)، M244V و F359C (هر كدام 3 مورد) و موتاسيونهاي E255K، M351T، F359V و E459G (هركدام دو مورد) قرار داشتند. مابقي موتاسيونها شامل Y253H، E255V، E279A، D276N، F317L، E355G، L387M، L387F، H396R، S438C و E453A هركدام يك مورد بدست آمد. دو موتاسيون E279A وD276N جديد بودند و براي اولين بار در اين مطالعه شناسايي شده‌اند. هر دوي اين بيماران نسبت به Imatinib مقاوم بودند. از نظر جايگاه ايجاد موتاسيون، %29 موتاسيونها (10.34) در جايگاه اتصال Imatinib ، %26 (9.34) در منطقه P-loop و %13(4.34) در منطقه C-Terminal lobe قرار داشتند. در مناطق A-loop، SH2-contact و N-Terminal هركدام %9(3.34) و نهايتاً %6(2.34) در منطقه c-Helix بدست آمد. بر اساس فاز بيماري، فراواني موتاسيونها در Chronic Phase ، Accelerated Phase و Blastic Phase به ترتيب 23، 75 و 62 درصد بدست آمد. اين مطالعه مفيد بودن انجام تست موتاسيون در بيماران مقاوم به Imatinib را جهت ادامه درمان و انتخاب داروهاي نسل دوم مهاركننده‌هاي تيروزين كينازي Nilotinib و Dasatinib ويا پيوند مغز استخوان مورد تائيد قرار داد.
كلمات كليدي: لوكمي ميلوئيدي مزمن (CML)، مقاومت به Imatinib ،CR-ABL، موتاسيون