بررسي اثرات عروقي تجويز مزمن 2 داروي سولفونيل اوره از نسل اول (كلرپروپاميد) و نسل دوم (گلي بنكلاميد) بر عملكرد آئورت سينه اي موش صحرايي سالم

مجله علوم پزشكي رازي (مجله دانشگاه علوم پزشكي ايران سابق)

دوره 10 - شماره 38

نوع مقاله: ---- Unspecified ----
چكيده:

داروهاي سولفونيل اوره به فراواني در درمان بيماران مبتلا به ديابت تيپ دو مصرف مي شود. گزارش هاي ضدونقيضي در مورد ايجاد عوارض قلبي-عروقي توسط اين داروها وجود دارد. همچنين به وجود تفاوت بين داروهاي نسل اول و نسل دوم در ايجاد اين عوارض اشاره شده است. در اين مطالعه اثرات عروقي دو دارو از خانواده سولفونيل اوره بصورت تجربي (Experimental) و آينده نگر (Prospective) مورد بررسي قرار گرفت كه شامل كلرپروپاميد از نسل اول و گلي بنكلاميد از نسل دوم بوده است و تاثير تجويز داخل صفاقي يك ماهه و دو ماهه آنها (كلرپروپاميد 8 ميلي گرم به ازاي كيلوگرم در روز، گلي بنكلاميد 0.285 ميلي گرم به ازاي كيلوگرم در روز) بر پاسخ دهي آئورت مجزاي موش هاي صحرايي نر سالم به فنيل افرين، استيل كولين، ايزوسوربايد دي نيترات مورد مطالعه قرار گرفت و با گروه شاهد مقايسه شد. نتايج بدست آمده نشان دادند كه بدنبال تجويز دو ماهه كلرپروپاميد در موش هاي صحرايي نر سالم تغييراتي در عملكرد آندوتليوم و عضله صاف رخ مي دهد. اين تغييرات عبارت بودند از: افزايش معني دار در اتساع وابسته به آندوتليوم در پاسخ به استيل كولين و كاهش معني دار پاسخ انقباضي به فنيل افرين. از آنجا كه در تجويز يك ماهه چنين تغييراتي مشاهده نشد، به نظر مي رسد اين تغييرات وابسته به زمان باشد و اين در حالي است كه تجويز يك ماهه و دو ماهه گلي بنكلاميد تغييري در فعاليت آندوتليوم و عضله صاف ايجاد نكرده بود. باتوجه به اينكه EC50 استيل كولين و فنيل افرين در حلقه هاي آئورت حيواناتي كه براي آنها بمدت دو ماه كلرپروپاميد تجويز شده بود با گروه شاهد تفاوتي نداشت، به نظر مي رسد تغييرات ايجاد شده به دنبال تجويز دو ماهه كلرپروپاميد روي پاسخ آندوتليوم و فعاليت انقباضي عضله صاف، بعلت ايجاد تغيير در مشخصات گيرنده هاي موجود در آندوتليوم و عضله صاف آئورت نباشد. احتمال دارد اين دارو با ايجاد تغيير در اجزاي سلولي پس از گيرنده كه در انتقال پيام نقش دارند، تاثير فارماكولوژيك خود را اعمال كرده باشد. تحريك پروليفراسيون سلول هاي آندوتليال توسط داروهاي سولفونيل اوره و نيز اثر مهاري گلي بنكلاميد بر ورود كلسيم و بر مكانيسم انقباضي با واسطه پروتئين كيناز-C گزارش شده است كه مي تواند توجيه كننده تغييرات مشاهده شده ناشي از تجويز كلرپروپاميد باشد. اگرچه ذكر اين نكته لازم است كه احتمالا براي بروز اين اثرات توسط گلي بنكلاميد مدت زمان بيشتري مورد نياز است. نتايج اين مطالعه نشان داد كه حداقل در يك دوره تجويز دو ماهه اين داروها، تغييراتي به نفع ايجاد پرفشاري خون در بستر عروقي مورد بررسي ايجاد نشد.

Study on the vascular effects of chronic administration of two Sulfonylureas, Chlorpropamide and Glibenclamide on the healthy rat thoracic aorta
Article Type: ---- Unspecified ----
Abstract:

Diabetes mellitus is one of the most common endocrine disorders with increasing prevalence. Cardiovascular complications are among the major causes of death in diabetic patients. Type II diabetes mellitus is generally treated with Sulfonylureas. There are controversial reports regarding adverse cardiovascular effects of these drugs. Also evidence exists about differences in side effects between first and second generation Sulfonylureas. Thus, an experimental and prospective study was performed. In this study, the vascular effects of two Sulfonylureas belonging to the first (Chlorpropamide) and second generation (Glibenclamide) were investigated in healthy male rats. Healthy rate were treated with Chlorpropamide (8 mg/kg/day, IP) and Glibenclamide (0.285 mg/kg/day, IP) for one and two-month periods and the response of isolated aortic rings to phenylephrine, acetylcholine and isosorbide dinitrate were then examined and compared to control. The results showed that Chlorpropamide pre-treatment after 2 months caused a significant reduction in contractile response to phenylephrine. Moreover, a significant increase in endothelium-dependent relaxation in response to ACh was also observed after a 2-month period of pre-treatment with Chlorpropamide. Such changes were not observed after 1 month administration so it appears that these changes are time dependent. Chlorpropamide did not cause such changes after 1 or 2-month pre-treatment. Calculated EC50s for either phenylephrine or ACh did not differ in test groups compared to control. So it is suggested that changes in the characteristics of smooth muscle alpha-1 adrenoceptors or endothelial muscarinic receptors may not be involved in the observed responses. The alpha-1 adrenceptor-induced vasoconstriction appears to be caused both by release of intracellular Ca²+ and by the transmembranous influx of extracellular Ca²+. It has been demonstrated that Glibenclamide may interfere with Ca²+ influx which in turn affects intracellular Ca²+ levels in arterial smooth muscle, leading to reduction to muscle contractility. Inhibitory effect of Glibenclamide in the protein kinase-C mediated contractile mechanism has also been suggested. The observed effect of Chlorpropamide on phenylephrine-induced contraction can be attributed to such mechanisms and a longer pre-treatment may be needed for Glibenclamide to show its inhibitory effect on contractile response to phenylephrine. On the other hand, it has been shown that Sulfonylureas may stimulate the proliferation of endothelial cells from large vessels. There may be a different between Chlorpropamide and Glibenclamide in the time needed to cause such an effect. Also, it is possible that vascular effects of Chlorpropamide are due, at least in part, to changes in the post-receptor cellular components with are involved in signal transduction. Results obtained in this study indicate that up to 2 months pre-treatment with Chlorpropamide and Glibenclamide in healthy rats did not affect the aortic function in such a way to contribute to hypertension.